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Células Madre Cancerígenas: El Origen de Todo

En la actualidad ya se conoce al cáncer como la enfermedad, o enfermedades mejor dicho, del siglo XXI. Los datos del informe anual de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM) avalan esta afirmación. Los avances en investigación y en la clínica hacen que se desarrollen mejores terapias cada día, pero debemos preguntarnos si como sociedad hacemos todo lo suficiente para combatir esta lacra. Para empezar la lucha contra el cáncer lo primero que debemos hacer es entender su comportamiento. En esta ocasión hablaremos sobre uno de los subtipos de las células tumorales más importantes de los últimos años, las Células Madre Cancerígenas.

¿Qué son las Células Madre Cancerígenas?

Ya sabemos que el cáncer es una enfermedad genética, es decir, causada por mutaciones en los genes (conocidas como aberraciones genéticas). La acumulación de mutaciones genéticas a lo largo del tiempo provoca la transformación de células sanas en células cancerígenas.

Existe una heterogeneidad específica de tejido, también llamada heterogeneidad inter paciente. Esto quiere decir que diferentes pacientes con cánceres originados a partir del mismo tejido (pulmón, colon, mama, etc.) pueden tener un comportamiento y una respuesta a la terapia totalmente distinta. Esto es debido a que cada grupo de pacientes tiene perfiles moleculares y mutacionales únicos que permiten clasificar estos tumores, originados a partir del mismo tejido, en diferentes subtipos. Con ello se consigue ofrecer al paciente una terapia personalizada y específica a su perfil molecular.

Esta heterogeneidad también se extiende a la existencia de diferentes subtipos de células cancerígenas dentro de un mismo tumor, en cada paciente. Entre estos subtipos celulares encontramos a las Células Madre Cancerígenas (CMCs) identificadas en multitud de cánceres como el de ovario, mama, colon, páncreas, etc.

El Secreto está en la Abeja Reina

Para comprender mejor el papel de este subtipo celular quiero que pienses en la organización de abejas, ahora explico el por qué.

Un panal de abejas está formado por miles de individuos, cada uno de los cuales tiene una función determinada. Por un lado tenemos los zánganos y las obreras, que hacen todo el trabajo duro: recolección de comida, producción de miel, etc. Por otro lado está a abeja reina, cuya función es la de reproducirse para dar lugar al resto de individuos de la colmena manteniendo la estabilidad de la misma.

Ahora vamos a trasladar esta idea a la organización tumoral. En el papel de las trabajadoras y de los zánganos tenemos a las células tumorales normales. Estas son las que ayudarán a la formación de vasos sanguíneos, que alimentarán al tumor; también hay otras células responsables de inhibir al sistema inmune, etc. Este conjunto de células tumorales normales son las llamadas células tumorales diferenciadas. Por otro lado, en el papel de la abeja reina tenemos a la célula madre cancerígena. Normalmente, esta célula se encuentra en un estado durmiente, llamado quiescencia. Cuando está en este estado no hace nada, se encuentra en un estado de letargo, y deja que el resto de células tumorales trabajen y vayan engrosando la masa tumoral.

Así pues, las células madre cancerígenas son el subtipo celular minoritario dentro de la masa tumoral, constituyendo entre el 4-6 % de la población total.

Características de Nuestra Abeja Reina

Iniciadoras del Tumor

Al igual que la abeja reina, las células madre cancerígenas son las iniciadoras del tumor. Como dijimos anteriormente, la acumulación de muchas mutaciones a lo largo del tiempo en el interior de una célula sana, hace que esta se malignifique.  Cuando esto ocurre en una célula madre sana (o una célula con ciertas capacidades de célula madre), se convierte en una célula madre cancerígena que va a dividirse sin control y va a dar lugar a las células tumorales diferenciadas. Una vez ocurrido esto, las CMCs entran en el estado de quiescencia y dejan que el resto de células tumorales diferenciadas hagan el trabajo y continúen reproduciéndose engrosando la masa tumoral.

Metástasis

En determinados momentos, las CMCs pueden despertarse saliendo de su estado de quiescencia. Cuando esto ocurre, por ejemplo, son capaces de escindirse de la masa tumoral. De esta forma viajan a otros lugares de nuestro cuerpo a través del torrente sanguíneo y colonizan otros lugares originando nuevos tumores. Esto es lo que se conoce como fenómeno de metástasis.

Recientemente se ha descubierto que antes de que ocurra la metástasis, las células madre cancerígenas son capaces de mandar una especie de avanzadilla a los lugares que van a colonizar. Tal y  como ocurre en el caso de las abejas exploradoras de nuestra colmena. Estos exploradores se conocen con el nombre de exosomas, que son unas microvesículas excretadas por las CMCs al torrente sanguíneo. En su interior llevan determinadas moléculas (micro ARNs, factores de crecimiento, etc.) que van a moldear el lugar de destino de las células madre cancerígenas. De esta manera van a ir creando un entorno favorable a ellas que estará listo para cuando lleguen a iniciar un nuevo tumor, la metástasis.

Resistencia a Fármacos Convencionales

Otro momento en el que las CMCs salen del estado de quiescencia es cuando el número de células tumorales diferenciadas se ve mermado. ¿Cuándo ocurre esto? Por ejemplo, con los tratamientos de quimioterapia.

La quimioterapia es un fármaco que actúa sobre células que están en un proceso de división celular continuo y rápido, es decir, ataca a aquellas células que se están reproduciendo rápidamente. Por eso es tan efectivo matando a las células tumorales diferenciadas. Pero no solo ataca a células tumorales, también a células sanas que de manera natural se dividen rápidamente. Es el caso de las células foliculares del pelo, las de la piel o las del tracto digestivo. Es la explicación a que los pacientes que están recibiendo un tratamiento con quimioterapia pierden el pelo.

¿Has adivinado ya cuál es el problema con la quimioterapia y las CMCs? Efectivamente, las células madre cancerígenas son resistentes a este tipo de tratamiento ya que la mayor parte del tiempo están en estado durmiente y por tanto no se están dividiendo. De esta manera escapan a la acción de la quimio.

Cuando un paciente oncológico recibe tratamiento de quimioterapia, rápidamente la masa tumoral comienza a reducirse. Tanto es así que en algunos muchos casos el paciente parece curado manteniéndose libre de tumor durante mucho tiempo, incluso años.

Recurrencias

Como ya apuntábamos antes, cuando por acción de la quimioterapia el número de celulares tumorales diferenciadas se ve mermado, las CMCs que han escapado a la muerte salen de su letargo. En este momento comienzan a reproducirse de nuevo y vuelven a dar lugar al resto de células tumorales diferenciadas. En otras palabras, el tumor aparece de nuevo. Esto es lo que se conoce como recurrencia tumoral, cuando un paciente aparentemente curado vuelve a presentar un tumor.

Vemos como al igual que la abeja reina, la función de las células madre cancerígenas es mantener la estabilidad y equilibrio de la colonia.

Plasticidad de las Células Madre Cancerígenas

A pesar de lo explicado anteriormente, esto no es tan fácil como parece. A lo largo de los años se han propuesto diferentes modelos para explicar el origen y desarrollo del cáncer. El modelo Estocástico defiende la idea de que todas las células de la masa tumoral tiene la capacidad de generar un nuevo tumor. Dice que la existencia de diferentes subpoblaciones celulares dentro del tumor es debido a la acumulación de diferentes mutaciones a lo largo del tiempo. Por lo tanto, este modelo no tiene en cuenta la existencia de las CMCs por lo que en la actualidad está en bastante desuso.

Por otro lado, encontramos el modelo Jerárquico. Este modelo postula que solo una subpoblación de células tumorales con características de célula madre (CMCs) es responsable de la generación del tumor y de su desarrollo. Sucesivas divisiones de estas células darán lugar al resto de células tumorales sin propiedades de célula madre. Según hemos visto anteriormente, este modelo puede parecer el más acertado. Daría la sensación de que, de forma lineal, desde la célula madre cancerígena inicial van apareciendo el resto de células tumorales.

Nada más lejos de la realidad, ¿se puede rizar más el rizo? La respuesta es sí, ya que se ha comprobado que las células madre cancerígenas y las células tumorales diferenciadas tienen una enorme plasticidad. Esto quiere decir que bajo unas condiciones específicas ambos tipos celulares pueden transformarse indistintamente entre sí. Este es el llamado modelo Dinámico.

Importancia del Entorno Tumoral

El tumor funciona como un ente y todas las células que lo componen han evolucionado para conseguir la supervivencia de la colonia a toda costa. Tanto es así que la mayoría de ellas van a producir determinadas moléculas que ayudarán en la transformación de las células madre cancerígenas en células tumorales diferencias y viceversa. Además estas moléculas también son las responsables de que las CMCs pierdan la capacidad de unirse al resto de células tumorales y escape por el torrente sanguíneo, como hemos explicado anteriormente que ocurre durante la metástasis.

Todos estos fenómenos tienen lugar gracias al microentorno tumoral, es decir, el nicho donde está alojado el tumor. Un funcionamiento óptimo del microentorno tumoral es esencial para su desarrollo. Tanto es así que las CMCs se aseguran de enviar a los exosomas (abejas exploradoras) para ir preparando dicho entorno hasta su llegada.

Nuevas Estrategias Terapéuticas

Diagnóstico

Dada la importancia de las células madre cancerígenas y de su capacidad de producir metástasis en otros órganos y recurrencias a largo plazo, la detección de biomarcadores (moléculas de identificación) específicos de células madre cancerígenas nos permitirá tener un diagnóstico precoz, antes de que existan evidencias clínicas de dichos fenómenos.

  • Análisis en sangre de la presencia de pequeñas moléculas y exosomas con información genética y proteica proveniente de las CMCs y que se liberan al torrente sanguíneo desde el tumor primario antes de que empiecen a producir metástasis. En otras palabras, identificar en la sangre la presencia de las abejas exploradoras.

Esto tendrá un valor de pronóstico de la enfermedad además de un valor predictivo, para determinar si el paciente responderá al tratamiento.

  • Análisis individualizado de factores presentes en muestras corporales (heces, sangre, tejido y orina) para establecer biomarcadores de pronóstico en cáncer en etapas tempranas y con pruebas no invasivas. Con esto lo que se quiere conseguir es determinar con mayor exactitud la etapa de desarrollo en la que se encuentra el tumor.

Tratamiento

La detección temprana también permite la selección del tratamiento de forma individualizada para cada paciente, con el fin de eliminar no solo a las células tumorales diferenciadas sino también a las células madre cancerígenas. Este es el nuevo tipo de enfoque de la ‘medicina personalizada’. No podemos abandonar la quimioterapia, ya que es un tratamiento de primera línea muy efectivo para matar al groso de las células tumorales. Pero ya sabemos que la quimio tiene muchísimos efectos secundarios. El objetivo es combinarla con los nuevos tratamientos selectivos frente a las CMCs. De esta manera, no solo reduciremos los efectos secundarios de la quimioterapia (disminuyendo las dosis), si no que también se alcanzará la eliminación total del tumor.

Hay multitud de tipos de tratamientos que van desde el uso de fármacos (moléculas) sintéticos o naturales hasta el uso de la terapia génica, nanopartículas o la inmunoterapia.

Tanto el tema del uso de CMCs para diagnóstico y tratamiento del cáncer es tan amplio que podría ser desarrollado en sucesivos artículos. Lo importante ahora es quedarse con los conocimientos básicos sobre las células madre cancerígenas y su importancia a la hora de abordar enfermedades tan complejas como es el cáncer.

Referencias

  1. Pablo Hernández-Camarero, Gema Jiménez, Elena López-Ruizb, Shivan Barungi, Juan Antonio Marchal, Macarena Perán, 2018. Revisiting the dynamic cancer stem cell model: Importance of tumour edges. Critical Reviews in Oncology / Hematology 131 (2018) 35–45.
  2. Norozi, F., Ahmadzadeh, A., Shahrabi, S., Vosoughi, T., Saki, N., 2016. Mesenchymal stem cells as a double-edged sword in suppression or progression of solid tumor cells. Tumor Biol. 37 (9), 11679– https://doi.org/10.1007/s13277-016-5187-7.
  3. Burrell, R.A., McGranahan, N., Bartek, J., Swanton, C., 2013. The causes and consequences of genetic heterogeneity in cancer evolution. Nature 501 (7467), 338– https://doi.org/10.1038/nature12625.
  4. Gucalp, A., Traina, T., 2016. Targeting the androgen receptor in triple-negative breast cancer. Curr. Probl. Cancer 40 (2), 141– https://doi.org/10.1016/j. currproblcancer.2016.09.004.
  5. Wu, Y.-L., Li, H.-Y., Zhao, X.-P., Jiao, J.-Y., Tang, D.-X., Yan, L.-J., et al., 2017b. Mesenchymal stem cell-derived CCN2 promotes the proliferation, migration and invasion of human tongue squamous cell carcinoma cells. Cancer Sci. 108 (5), 897– ttps://doi.org/10.1111/cas.13202.

Comentarios (2)

  • Muy interesante artículo. Que buena labor hacéis los investigadores y cuenta falta hace que sigáis trabajando en «la colmena».
    Siempre he dicho que no hay que escatimar sin inversiones hacia estos proyectos de investigación tan necesarios.
    Felicidades por tu labor.

    Miguel
    Responder
    • Muchas gracias Miguel! Me alegro de que te haya gustado y espero que la información te sea de utilidad.
      Tienes toda la razón, la investigación es uno de los principales motores de desarrollo de la sociedad y su financiación debería ser nuestro principal objetivo. Mientras tanto, los investigadores debemos seguir divulgando nuestros descubrimientos, para concienciar a las personas de que este el el único camino para acabar con enfermedades tan importantes como es el cáncer.
      Un abrazo!

      Responder

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